TRB3连接Insulin/IGF信号促进肿瘤发生发展的作用和机制

发布时间：2023-10-13 20:17

　　糖尿病是一组以高血糖为特征的慢性代谢性疾病,其发病率在全球范围内逐年递增。糖尿病及其所导致的各种急、慢性并发症严重威胁人类健康。近年来,流行病学与临床研究证据表明,糖尿病增加多种肿瘤的患病风险并提高其死亡率。事实证明,糖尿病与肿瘤拥有一系列共同的代谢危险因素,包括高胰岛素、高胰岛素样生长因子1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1)、高血糖、糖剥夺、缺氧以及炎症因子等。这些因素被认为是连接糖尿病与肿瘤的重要节点。其中,高胰岛素与高胰岛素样生长因子1被认为是导致糖尿病人群肿瘤高发的主要危险因素,但具体机制仍不甚清楚。TRB3 (tribbles homolog 3)是一种压力和代谢应激蛋白,与肿瘤发生、发展密切相关。实验室前期研究结果显示,TRB3通过与信号分子Smad3相互作用促进TGF-β介导的肿瘤细胞侵袭及转移。鉴于TRB3可以感知各种代谢和应激信号,参与糖、脂代谢的调节,高表达TRB3引起胰岛素抵抗。我们提出研究假说,TRB3连接代谢应激,促进肿瘤发生和发展。在本课题中,我们发现TRB3与磷酸化的胰岛素受体底物-1 (phosphorylate...

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摘要
Abstract
综述一 糖尿病促进肿瘤发生发展的研究进展
    参考文献
综述二 自噬影响肿瘤发生和发展的研究进展
    参考文献
前言
材料与方法
结果
    第一部分 TRB3介导Insulin/IGF-1的促肿瘤作用,促进糖尿病小鼠肿瘤发生和发展
        1. TRB3和plRS的表达量与肿瘤不良预后正相关
        2. Insulin/IGF-1上调TRB3表达
        3. TRB3介导Insulin/IGF-1引起的ROS产生和DNA损伤
        4. TRB3介导Insulin/IGF-1引起的促生长、抑凋亡作用
        5. 异常表达的TRB3能促进DEN诱导的肿瘤发生
        6. 糖尿病模型小鼠高表达TRB3,其肿瘤发生、发展速度显著快于普通小鼠
        7. TRB3介导糖尿病小鼠肿瘤生长和转移
        8. 敲低黑色素瘤细胞内TRB3抑制肿瘤生长、转移
    第二部分 TRB3引起自噬和泛素蛋白酶体系统双重障碍,促进肿瘤发生和发展
        9. TRB3促进p62堆积,介导Insulin/IGF-1引起的自噬抑制
        10. TRB3增加p62蛋白稳定性,促进p62堆积
        11. 肿瘤组织中TRB3与p62存在相互作用,自噬流呈抑制状态
        12. 敲低TRB3抑制Insulin/IGF-1引起的多种促肿瘤蛋白表达增高
        13. TRB3引起自噬和泛素蛋白酶体系统双重障碍,导致大量促肿瘤蛋白堆积,促进肿瘤恶性进展
        14. TRB3引起的p62堆积及自噬抑制继发性导致泛素蛋白酶体系统障碍
        15. 与敲低TRB3不同,敲低p62仅产生有限的抗肿瘤作用
    第三部分 靶向TRB3/p62相互作用的α螺旋肽具有抗肿瘤活性
        16. 干扰TRB3与p62相互作用的α螺旋肽Pep2-A2恢复p62功能,活化自噬和蛋白泛素蛋白酶体系统,加速促肿瘤蛋白降解
        17. Pep2-A2抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭
        18. Pep2-A2与TRB3相互作用关键位点的确定
        19. TRB3促肿瘤作用与TRB3/p62相互作用密切相关
        20. Pep2-A2的体外脱靶效应
        21. Pep2-A2抑制肿瘤生长、转移
        22. 糖尿病促进肿瘤机制总结
讨论
参考文献
缩略词表
个人简历
致谢



本文编号：3853699