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肝癌治疗siRNA脂质纳米载体的设计及其高效递送机制的研究

发布时间:2024-02-29 17:38
  我国每年新增肝癌患者达35万,约占全球新增病例的一半。临床中,大部分诊断发现的肝癌已处于中晚期,需要接受药物治疗。传统的阿霉素、氟尿嘧啶等细胞毒类抗肿瘤药物在临床治疗肝癌时存在选择性低、毒副作用严重以及耐药性等问题。近年来兴起的基于小干扰RNA(small interferenceRNA,siRNA)的基因治疗技术可以特异性高效沉默特定致癌基因的表达,能够用于恶性肿瘤的治疗。裸露的siRNA十分不稳定,易被血清中的核酸酶降解。此外,其分子量大、亲水性强且荷负电的特性,导致其无法直接穿过细胞膜,需要借助纳米载体进行体内递送。在各种siRNA递送载体中,非病毒载体由于具有良好的安全性而备受青睐。近年来,虽然有络绎不绝的siRNA类药物进入临床试验,但是绝大部分的药物受阻于Ⅰ-Ⅱ期。直至2018年8月,全球首个siRNA药物Onpattro被美国FDA批准上市,成为siRNA类药物正式走向临床应用的里程碑。据siRNA类药物的临床试验报告可知,限制siRNA类药物临床转化的两大最主要因素是其体内的siRNA递送效率及脱离靶组织问题。随着近年来siRNA递送载体的快速发展,目前而言,siRNA...

【文章页数】:167 页

【学位级别】:博士

【部分图文】:

图1?DCLC脂质液晶纳米粒的组装及递药过程示意图

图1?DCLC脂质液晶纳米粒的组装及递药过程示意图

第2部分肿瘤细胞内:高敢释染的siRNA脂质纳米载体设计水解并发生分子构象的改变,进而导致脂质液晶纳米粒。发:生相转变。程又可以进u歩引发脂质液晶纳米粒与内涵体膜的快速融合,从而貪的siRNA分子进入细胞质幾中,发挥其基囡沉默的功效。??


图1.1类磷脂材料的合成路线图

图1.1类磷脂材料的合成路线图

2.1新型类磷脂材料的合成与表征??2.1.1类磷脂材料的合成??按图1.1所示合成路线进行类磷脂材料的合成。具体如下:称取3-氨基-1,2-??丙二醇,将其溶解于等体积的氯仿中并充氮气保护。在氮气保护条件下,加入二??碳酸二叔丁酯及三乙胺。置于磁力搅拌器上,于室温下进行搅拌。反....


图1.2油酸(A)、DOA?(B)和DC?(C)材料的核磁共振氢谱图

图1.2油酸(A)、DOA?(B)和DC?(C)材料的核磁共振氢谱图

3.1类鱗脂材料DC的核磁共振氢谱表征??通过核磁共振氢谱对合成过程中各化合物进行表征可以发现,与油酸(图??1.2A)和DOA?(图1.2B)的核磁图谱相比,DC核磁谱(图1.2C)中位于5?=?5.4??ppm位置的碳碳双键(-CH=CH-)特征峰以及位于2.7和4.1?pp....


图1.3?DC/PBS/油酸体遠三元相慶《??Figure?1.3?Ternary?phase?diagram?of?DC/PBS/oleic?oil?at?37?°C.??

图1.3?DC/PBS/油酸体遠三元相慶《??Figure?1.3?Ternary?phase?diagram?of?DC/PBS/oleic?oil?at?37?°C.??

表分手里现有序排列的状态时,才能出现偏光现象。由此说明其内部的分子排列??有序,但由于磷脂材料的特性,其同时具有一定流体的特性,故DCLC纳米粒符??合液晶的性质。从偏光照片可以看出,载药(图1.4A)和非载药(图1.4B)的??DCLC偏光图案基本一致。这说明siRNA的存在并....



本文编号:3914689

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