以金笼或小分子载体构筑的纳米药物的制备及在疾病治疗中的应用

发布时间：2025-06-19 03:42

　　纳米药物递送体系可以作为药物的临时“储藏室”用于药物的控制和持续释放。本工作以金纳米笼或者刺激响应型小分子为基本架构,构筑了几种新型纳米药物递送体系,并载入了特定疾病的治疗药物,这些纳米药物能够在疾病区域的特定物质或者特定性质刺激下释放出所负载的小分子药物,实现了对几种疾病的有效治疗。本研究工作分为以下三个部分:1.设计并制备了金纳米笼/金纳米簇为载体的纳米药物,实现了表皮生长因子(EGFR)抑制剂的递送及光热效应的产生,用于小鼠皮下瘤的联合治疗。首先合成了金纳米笼,并将EGFR抑制剂厄洛替尼(EB)载入金纳米笼的空心结构中,然后将蛋白-金纳米簇复合物覆盖在金纳米笼粒子表面上,形成了本研究的纳米药物。当纳米药物经尾静脉注射进入荷瘤小鼠体内后,由于实体瘤的高通透和滞留效应(EPR),纳米药物能够富集在肿瘤区域。肿瘤区域中的低p H值令纳米药物表面的蛋白-金簇粒子从金纳米笼核心上脱落,从而释放出EB分子。释放出来的小分子抑制剂EB能通过抑制EGFR信号通路来压制癌细胞的生长和增殖,而金笼优异的光热转换能力可实现光热治疗。这两种方式的联合作用有效抑制了肿瘤的生长。此外,金纳米笼优异的光热转换性...

【文章页数】：161 页

【学位级别】：博士

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摘要
ABSTRACT
第一章 绪论
    1.1 纳米药物递送载体
    1.2 纳米药物载体的分类
    1.3 刺激响应型药物载体
        1.3.1 pH响应型载体
        1.3.2 还原型谷胱甘肽(GSH)响应型载体
        1.3.3 活性氧物种(ROS)响应型载体
        1.3.4 其他内源性刺激响应型纳米载体
        1.3.5 外源性刺激响应型载体
    1.4 联合治疗在纳米医学上的应用
        1.4.1 癌症的联合治疗
        1.4.2 其他疾病的联合治疗
    1.5 本课题的背景及设计思路
第二章 金纳米笼/金纳米簇复合物用于EGFR抑制剂的递送及光热联合治疗
    2.1 引言
    2.2 实验部分
        2.2.1 试剂与原料
        2.2.2 合成与制备
        2.2.3 主要测试仪器
        2.2.4 SDS-PAGE凝胶电泳
        2.2.5 EB释放曲线的测定
        2.2.6 分散液的荧光光谱测定和荧光成像成像
        2.2.7 细胞荧光成像
        2.2.8 细胞活性(viability)测试
        2.2.9 细胞凋亡实验
        2.2.10 荷瘤小鼠模型
        2.2.11 小鼠器官的荧光成像
        2.2.12 光热成像
        2.2.13 不同药物对肿瘤抑制效果的考察
        2.2.14 动物存活率实验
        2.2.15 组织切片分析
    2.3 结果与讨论
        2.3.1 复合纳米载药系统的药物释放及功能示意图
        2.3.2 复合纳米载药系统的制备
        2.3.3 纳米药物EA-AB在水相中的药物释放研究
        2.3.4 复合纳米药物体系的细胞成像及其细胞毒性的考察
        2.3.5 复合纳米药物体系的活体成像及肿瘤抑制研究
    2.4 本章小结
第三章 响应型自组装纳米前药通过增强氧化应激以治疗高转移性乳腺癌
    3.1 引言
    3.2 实验部分
        3.2.1 试剂与原料
        3.2.2 合成与制备
        3.2.3 测试与仪器
        3.2.4 柳氮磺胺吡啶的体外释放动力学研究
        3.2.5 细胞活力(viability)测定
        3.2.6 经不同药物处理后细胞中还原型谷胱甘肽的含量测定
        3.2.7 经不同药物处理后细胞内活性氧含量测定
        3.2.8 小鼠4T1原位三阴性乳腺癌模型的建立
        3.2.9 小鼠4T1三阴性乳腺癌肺转移模型的建立
        3.2.10 小鼠原位肿瘤模型活体荧光成像
        3.2.11 小鼠乳腺癌肺转移模型活体荧光成像
        3.2.12 纳米药物对小鼠原位肿瘤抑制效果的评价
        3.2.13 纳米药物对小鼠乳腺癌肺转移肿瘤抑制效果的评价
        3.2.14 免疫组织化学(IHC)分析
    3.3 结果与讨论
        3.3.1 自组装纳米载药体系的构筑及作用原理
        3.3.2 自组装纳米载药体系的合成
        3.3.3 纳米药物在水相中对pH和GSH的响应及药物释放
        3.3.4 自组装纳米载药体系的细胞成像以及细胞活性研究
        3.3.5 纳米药物的活体成像以及肿瘤抑制研究
    3.4 本章小结
第四章 活性氧响应型含二硒醚的小分子纳米药物的设计制备及在急性肝衰竭治疗中的应用
    4.1 引言
    4.2 实验部分
        4.2.1 试剂与原料
        4.2.2 测试与仪器
        4.2.3 合成与制备
        4.2.4 SW033291的体外释放研究
        4.2.5 细胞培养
        4.2.6 细胞活力(viability)测定
        4.2.7 过氧化氢诱导的细胞氧化损伤和细胞内活性氧水平考察
        4.2.8 活/死细胞染色实验
        4.2.9 酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒测试
        4.2.10 对乙酰氨基酚(APAP)诱导的急性肝衰竭小鼠模型的建立以及治疗
        4.2.11 多光谱光声断层扫描(MSOT)成像
        4.2.12 T1加权核磁共振成像
        4.2.13 蛋白免疫印迹实验(Western blotting)
        4.2.14 肝脏组织切片观察
        4.2.15 免疫组织化学分析
    4.3 结果与讨论
        4.3.1 活性氧响应型含二硒醚键的纳米药物的构筑及作用原理概述
        4.3.2 纳米药物系统的合成与表征
        4.3.3 纳米药物在水相中对活性氧物种的响应及药物释放研究
        4.3.4 纳米药物的细胞成像以及细胞毒性研究
        4.3.5 纳米药物在小鼠急性肝衰竭模型中的活体成像及治疗效果评估
    4.4 本章小结
结论
参考文献
攻读博士学位期间取得的研究成果
致谢
附录



本文编号：4050799