Selonsertib等三种小分子靶向药物的逆转肿瘤多药耐药作用研究

发布时间：2022-07-16 18:48

　　背景:肿瘤细胞的多药耐药（multidrug resistance,MDR）现象的发生和发展是肿瘤临床治疗,特别是化学治疗的主要障碍。肿瘤细胞膜表面ATP结合盒（ATP-binding cassette,ABC）转运蛋白超家族的过表达是造成肿瘤的多药耐药现象的主要原因之一。过表达于肿瘤细胞表面的ABC转运蛋白超家族影响抗肿瘤药物的吸收、分布、代谢和排泄,并能特异性地外排一系列的传统化学治疗药物,如paclitaxel、doxorubicin、mitoxantrone和topotecan等,从而造成肿瘤细胞内抗肿瘤药物浓度大幅降低,进而发展为肿瘤细胞的药物抵抗,最终可导致肿瘤的治疗失败。目的:评价进入临床试验的selonsertib、ulixertinib和VS-4718三种小分子靶向药物逆转ABC转运蛋白介导的肿瘤细胞多药耐药的作用,探究其潜在作用机制。方法:1、利用MTT实验评价selonsertib、ulixertinib和VS-4718三种小分子靶向药物对本实验中所采用的细胞模型的直接增殖抑制活性;2、利用MTT实验评价selonsertib、ulixertinib和VS-471... 

【文章页数】：129 页

【学位级别】：博士

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中文摘要
Abstract
缩略语/符号说明
前言
    研究现状、成果
    研究目的、方法
一、Selonsertib克服肿瘤多药耐药的作用研究
    1.1 对象和方法
        1.1.1 主要试剂、药品、仪器设备
        1.1.2 细胞株及细胞培养
        1.1.3 实验方法
        1.1.4 统计学处理
    1.2 结果
        1.2.1 Selonsertib对本研究所用细胞的直接增殖抑制活性评价
        1.2.2 Selonsertib增加ABCB1和ABCG2 过表达肿瘤多药耐药细胞对化疗药物的敏感性
        1.2.3 Selonsertib不影响ABCB1及ABCG2 的蛋白表达水平及亚细胞定位
        1.2.4 Selonsertib增加化疗药物在ABCB1及ABCG2 过表达的耐药细胞中的蓄积
        1.2.5 Selonsertib抑制ABCB1及ABCG2 过表达耐药细胞中化疗药物的外排
        1.2.6 Selonsertib对 ABCB1和ABCG2的ATP酶活性起促进作用
        1.2.7 计算机模拟分子对接预测selonsertib与 ABCB1及ABCG2 转运蛋白的潜在作用位点
    1.3 讨论
    1.4 小结
二、Ulixertinib逆转耐药作用研究
    2.1 对象和方法
        2.1.1 主要试剂、药品、仪器设备
        2.1.2 细胞株及细胞培养
        2.1.3 实验方法
        2.1.4 统计学处理
    2.2 结果
        2.2.1 Ulixertinib对本研究中细胞模型的直接增殖抑制活性评价
        2.2.2 Ulixertinib克服ABCB1和ABCG2 介导的肿瘤细胞多药耐药
        2.2.3 Ulixertinib不影响ABC转运蛋白的表达水平及亚细胞定位
        2.2.4 Ulixertinib增加抗肿瘤药物在肿瘤多药耐药细胞中的蓄积,抑制抗肿瘤药物外排
        2.2.5 Ulixertinib不影响ERK1/2 的表达和磷酸化水平
        2.2.6 Ulixertinib激活ABCB1和ABCG2中ATP酶的活性
        2.2.7 计算机模拟分子对接预测ulixertinib与 ABCB1及ABCG2 的潜在作用位点
    2.3 讨论
    2.4 小结
三、VS-4718 对抗肿瘤多药耐药活性研究
    3.1 对象和方法
        3.1.1 主要试剂、药品、仪器设备
        3.1.2 细胞株及细胞培养
        3.1.3 实验方法
        3.1.4 统计学处理
    3.2 结果
        3.2.1 VS-4718 对本实验所用细胞的直接增殖抑制活性评价
        3.2.2 VS-4718 逆转ABC转运蛋白家族B1和G2 亚家族介导的肿瘤细胞多药耐药
        3.2.3 VS-4718 不通过影响ABC转运蛋白的表达水平和亚细胞定位逆转耐药
        3.2.4 VS-4718 提高底物抗肿瘤药物在肿瘤多药耐药细胞内的蓄积水平
        3.2.5 VS-4718 阻止化疗药物从多药耐药细胞中外排
        3.2.6 VS-4718 促进ABCB1和ABCG2的ATP酶活性
        3.2.7 计算机模拟VS-4718与ABCB1和ABCG2 转运蛋白潜在对接位点
    3.3 讨论
    3.4 小结
全文结论
论文创新点
参考文献
发表论文和参加科研情况说明
综述 气体信号分子在肿瘤多药耐药治疗中的应用展望
    综述参考文献
致谢
个人简历


【参考文献】：
期刊论文
[1]Regulation of multidrug resistance by microRNAs in anti-cancer therapy[J]. Xin An,Cesar Sarmiento,Tao Tan,Hua Zhu.  Acta Pharmaceutica Sinica B. 2017(01)
[2]Reversing multidrug resistance by tyrosine kinase inhibitors[J]. Miao He and Min-Jie Wei Department of Pharmacology,Pharmaceutical College of China Medical University,Shenyang,Liaoning 110001,P.R.China..  癌症. 2012(03)



本文编号：3663075