结肠炎性肝内胆汁淤积的发病机制初探

发布时间：2020-06-03 01:46

【摘要】：目的溃疡性结肠炎(UC)是一种消化系统常见病,肝脏病变是UC最常见的肠外表现之一,已成为影响UC病死率的重要因素。研究显示,UC相关性肝病的发生可能与肝内胆汁淤积有关,本研究的目的是基于胆汁酸合成、转运及肠-肝调控初步研究UC相关性胆汁淤积的发病机制。方法大鼠结肠给予TNBS溶液制备UC动物模型;用LC-MS/MS测定肝脏及小肠内容物中胆汁酸成分及含量的变化;用生化试剂盒测定血清胆汁酸含量及碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)以及天冬氨酸转氨酶(AST)含量的变化;用免疫印迹法考察UC大鼠肝脏中胆汁酸合成酶胆固醇7α-羟化酶(Cyp7a1)和甾醇27α-羟化酶(Cyp27a1)以及胆汁酸相关转运体Na~+依赖性牛磺胆酸转运体(Ntcp)、多药耐药相关蛋白2(Mrp2)、多药耐药相关蛋白4(Mrp4)、胆酸盐外排泵(Bsep)、顶端钠依赖性胆汁酸转运体(Asbt)及核受体孕甾烷X受体(PXR)、组成型雄甾烷受体(CAR)及法尼醇X受体(FXR)表达的变化;用Elisa试剂盒测定血清中成纤维细胞生长因子-15(Fgf15)的含量;用RT-qPCR方法测定回肠组织中Fgf15 mRNA的含量。此外,UC大鼠给予柳氮磺胺吡啶(SASP,300 mg/kg)灌胃治疗,并观察上述指标变化,考察SASP对UC大鼠胆汁酸合成、转运及肠-肝调控的影响。结果1.TNBS诱导的UC大鼠模型中,血清ALP及GGT水平显著增加(P0.05),肝脏总胆汁酸显著增多(P0.05),肝脏中胆酸(CA)和脱氧胆酸(DCA)的含量明显增高;说明UC大鼠存在明显的肝内胆汁淤积。2.UC大鼠肝脏中胆汁酸合成酶Cyp7a1和Cyp27a1表达显著增多(P0.05),肝脏中胆汁酸外排转运体Mrp2和Bsep表达显著降低(P0.05),同时调控胆汁酸合成及转运的核受体Fxr表达显著降低(P0.05),提示UC大鼠存在肝脏胆汁酸合成增多及外排减少的情况。3.UC大鼠回肠末端Asbt表达显著降低,回肠组织中Fxr表达升高,且回肠组织Fgf15 mRNA含量及血清Fgf15水平显著降低(P0.05);提示UC大鼠存在“肠-肝”轴Asbt-Fxr-Fgf15信号通路的抑制。4.SASP给药显著降低UC大鼠血清ALP及GGT水平及肝脏总胆汁酸含量(P0.05),显示SASP可减轻UC大鼠的肝内胆汁淤积。同时SASP给药后,UC大鼠回肠组织中Asbt表达及血清Fgf15含量显著上调,肝脏Cyp7a1表达明显降低,且肝脏胆汁酸外排转运体Mrp2表达显著增多(P0.05),而Bsep表达虽有上调但未见统计学差异。结论UC大鼠存在明显的肝内胆汁淤积,其可能与肝脏胆汁酸合成增多、胆汁酸外排减少及“肠-肝轴”Asbt-Fxr-Fgf15信号通路下调有关;SASP治疗即可缓解UC大鼠肠道炎症,又可显著减轻肝内胆汁淤积,说明SASP对UC相关性肝内胆汁淤积具有治疗作用。本研究初步阐明了UC相关性肝内胆汁淤积的发病机制,可为UC相关肝脏疾病的发病机制研究提供线索,并有望为UC相关性肝脏疾病的治疗提供新思路。
【图文】：

最重要的是促进食物中脂类物其具有较强的表面活性，可降低油水两汁酸可抑制胆结石生成；胆固醇难溶使其从胆道运至小肠的过程中不被析出酸的量仅为 0.4-0.6 g，而每天肠道内脂所以机体只有通过肝-肠循环回收利用体约 95%的胆汁酸可经肝-肠循环重吸，因此胆汁酸肠-肝循环在维持其平衡肝脏中合成而来，所以其可以调节胆固，可以激活上游的核受体分子，，从而通及代谢，在体内发挥着重要的生理作一个环节出现问题都会导致其体内稳淤积、肝硬化等。

Figure 1.2 Bile acid-related transporters in enterohepatic circulat图 1.2 肠-肝循环中胆汁酸相关转运体1.1.4 胆汁酸转运相关蛋白胆汁酸有游离型和结合型两种，虽然结合型胆汁酸的毒性小于但由于结合型胆汁酸的极性因素导致其脂溶性差，所以其进出细胞介导。胆汁酸相关转运体主要包括：NTCP、BSEP、MRP2、MRP3、MOSTα/OSTβ 及 ASBT 等，本论文主要对 NTCP、BSEP、MRP2、M做简单介绍。（1）牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）：又叫肝脏胆汁酸转运体由 349 个氨基酸组成，与大鼠 Ntcp 氨基酸序列的同源性高达 77%要高表达于肝细胞的基底侧膜，是以钠离子依赖方式摄取胆汁酸的体，其顺钠离子浓度梯度将门静脉血中的 2 个钠离子和 1 个牛磺胆转运至肝细胞内。NTCP 主要受法尼醇 X 核受体（farnesoid X rece节，FXR 在胆汁酸代谢和胆固醇代谢中发挥着重要的生理作用，
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R575;R574.62

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本文编号：2694102