胆酸二聚体化合物的设计、合成及抑制肝细胞凋亡研究

发布时间：2025-06-29 19:35

　　 目的通过设计合成胆酸二聚体化合物及评价其体外抑制肝细胞凋亡活性,发现新型治疗慢性肝病的候选化合物。方法以熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸和奥贝胆酸为起始原料,经亲电取代、脱水缩合、氢化等反应制备目标化合物。通过测定半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、7的活性水平评价目标化合物体外抑制肝细胞凋亡的活性。结果合成胆酸二聚体化合物24个,体外活性结果表明部分目标化合物具有较好的抑制肝细胞凋亡活性,12个化合物(1a、1e、1h、2a、2c、2e、2f、2g、3a、3c、3d、5a)在20μmol/L浓度下抑制肝细胞凋亡的活性优于阳性对照物牛磺熊去氧胆酸(40.94%)。化合物1a、1e、2a和5a的抑制率分别为75.60%、88.56%、83.25%和105.24%,是阳性对照的2倍。结论熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸二聚体具有抑制肝细胞凋亡的活性,奥贝胆酸二聚体无抑制肝细胞凋亡的活性;连接胆酸骨架的连接链长度对活性有明显的影响,其中具有较短连接链(N,N'-二甲基乙二胺、四甲基乙二胺、乙二醇二甲醚)的化合物(1a、1e、2a)的活性优于具有较长连接链(N,N'-二甲基-1,8-辛二胺、2,5,8,11,14,17-六...

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【部分图文】：

图1 化合物1a～1h的合成路线

通过胶原酶灌注技术分离肝细胞。将新鲜分离的肝细胞以1×106个/ml的密度悬浮在WilliamE培养基的混合物中（WilliamE培养基中添加了10%FBS、100IU/ml青霉素G钠和100IU/ml硫酸链霉素）。将肝细胞在37.0℃、5%CO2的培养箱中培养。细胞接种后....

图2 化合物2a～4b的合成路线

图1化合物1a～1h的合成路线1.2.3Caspase3/7活性测定

图3 化合物5a～5b的合成路线

白色固体，收率65%;mp:143～144℃；1H-NMR(600MHz,CD3OD-d4）δ3.53-3.45(m,8H),3.36-3.33(m,4H),2.30-2.23(m,2H),2.17-2.09(m,2H),2.08-2.02(m,2H),1.95-1.76(m,....

本文编号：4054729