KDR和Hsp90抑制剂的设计、合成、抗肿瘤活性研究及二氢噁唑并喹啉季铵盐对寡肽伯氨基的特异性修饰

发布时间：2025-06-26 06:32

　　一直以来恶性肿瘤都是威胁人类健康的重要因素之一,分子靶向治疗与免疫治疗、激素治疗和细胞毒性化疗组成了现代肿瘤药物治疗的主要手段。作为分子医学的一种形式,分子靶向治疗通过干扰肿瘤发生和生长所需的特定靶向分子来阻断肿瘤细胞的生长,而不是像传统化疗一样简单地干扰所有快速分裂的细胞。因此分子靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用,且对正常组织的损伤较少,毒性（肾功能损害和骨髓抑制等）明显减少。目前分子靶向治疗在临床上大多采用单克隆抗体药物和小分子药物,其中小分子药物主要为酪氨酸激酶抑制剂。KDR属于蛋白酪氨酸激酶家族成员,且在多种恶性肿瘤中高度表达,以KDR为靶点,寻找KDR抑制剂对发现新的分子靶向抗肿瘤药物提供了良好的途径。Hsp90的生物学,药理学和药物化学在药物发现和临床开发中也是非常活跃的领域。Hsp90作为一个抗肿瘤的潜在靶点越来越受到广泛的关注。本论文由四章构成。第一章主要阐述了近年来KDR及Hsp90抑制剂的研究进展,详细介绍了已经上市和处于临床阶段的KDR及Hsp90抑制剂。基于以分子对接为基础的虚拟筛选和对现有KDR抑制剂的药效团分析,在本论文第二章中我们设计并合成了79个全新结构的α酮...

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【学位级别】：博士

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摘要
Abstract
第1章 KDR和Hsp90抑制剂的研究进展
    1.1 血管内皮生长因子受体的背景
    1.2 KDR抑制剂的作用机制
    1.3 KDR抑制剂的分类
        1.3.1 I类激酶抑制剂
        1.3.2 新型I类激酶抑制剂
        1.3.3 II类激酶抑制剂
        1.3.4 新型II类激酶抑制剂
    1.4 Hsp90抑制剂的研究进展
        1.4.1 Hsp90的背景及Hsp90抑制剂的作用机制
        1.4.2 Hsp90抑制剂的研究现状
    1.5 KDR和Hsp90抑制剂的展望
第2章 新型KDR抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究
    2.1 α 酮酰胺类KDR抑制剂的研究
        2.1.1 α 酮酰胺类KDR抑制剂的设计
        2.1.2 α 酮酰胺类KDR抑制剂的合成
        2.1.3 α 酮酰胺类KDR抑制剂的抗肿瘤活性测试
        2.1.4 活性结果与构效分析
        2.1.5 肝微粒体代谢评价
    2.2 化学合成实验部分
        2.2.1 实验材料与仪器
        2.2.2 α 酮酰胺类化合物的合成
    2.3 本章小结
第3章 Hsp90抑制剂设计、合成及抗肿瘤活性研究
    3.1 Hsp90抑制剂的研究
        3.1.1 Hsp90抑制剂的设计
        3.1.2 Hsp90抑制剂的合成
        3.1.3 Hsp90抑制剂的结构探究
        3.1.4 Hsp90抑制剂的抗肿瘤活性测试
        3.1.5 活性结果与构效分析
    3.2 化学合成实验部分
        3.2.1 实验材料与仪器
        3.2.2 1,3,5-三嗪类化合物的合成
    3.3 本章小结
第4章 二氢噁唑并[3,2-a]喹啉季铵盐对寡肽伯氨基的特异性修饰
    4.1 背景介绍
    4.2 反应条件优化
    4.3 反应底物适用范围
    4.4 所选化合物的药理活性研究
        4.4.1 细胞增殖抑制实验
        4.4.2 [35S]GTP?S结合分析
        4.4.3 肝微粒体代谢评价
    4.5 反应机理研究
    4.6 二氢噁唑并[3,2-a]喹啉季铵盐与其它常见季铵盐的比较研究
    4.7 化学合成实验部分
        4.7.1 实验材料与仪器
        4.7.2 底物的合成
    4.8 本章小结
全文总结
参考文献
附录 缩略词表
致谢
作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果
附图



本文编号：4053313