BRAF突变导致结直肠癌对西妥昔单抗耐药机制研究

发布时间：2025-06-28 06:32

　　目的:结直肠癌(CRC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其发病率在所有肿瘤中排名第三,其死亡率居第四位。随着经济水平的发展,结直肠癌在亚洲国家的发病率和死亡率正在逐渐攀升。对于转移性CRC(mCRC)患者,2004年之前化疗是综合治疗的重要方式。随着2004年美国FDA批准西妥昔单抗(爱必妥,Cetuximab)用于晚期转移性结直肠癌的治疗开始,靶向治疗已经成为改善晚期疾病患者预后的重要手段。靶向治疗药物通过阻断肿瘤增殖通路中的关键因子而发挥作用。表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜酪氨酸激酶受体,激活可导致肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进侵袭和转移的发生。EGFR是人类肿瘤,包括mCRC的一个重要治疗靶点。EGFR单克隆抗体西妥昔单抗是嵌合型EGFR IgG1单克隆抗体,其竞争性地与EGFR结合,并通过多种途径发挥抗肿瘤作用(如阻断EGFR下游的信号通路,阻断细胞周期,下调VEGF,通过ADCC效应引起细胞死亡等)。然而,西妥昔单抗单药治疗的疗效有限,晚期肠癌的反应率仅为20%。原发和继发耐药是西妥昔单抗临床治疗中的瓶颈。在肠癌中,BRAF突变是明确的预后不良的指标。有报道称,BRAF...

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【部分图文】：

图3.2AZ304对BRAFWT&MT细胞MAPK通路的抑制作用A,B:免疫印迹法检测不同浓度（0.1*,1*,10*,100*p-ERKEC50）的AZ304或AZ138

图3.2AZ304对BRAFWT&MT细胞MAPK通路的抑制作用A,B:免疫印迹法检测不同浓度（0.1*,1*,10*,100*p-ERKEC50）的AZ304或AZ138作用三种细胞系75分钟后p-ERK和p-P38的变化情况。(A375:BR....

图3.3AZ304对来自不同肿瘤的BRAFWT&MT细胞增殖抑制作用情况

9 图3.3AZ304对来自不同肿瘤的BRAFWT&MT细胞增殖抑制作用情况AZ304对一系列不同BRAF及RAS基因状态肿瘤细胞系的抗增殖活性。各种细胞系在DMSO或不同浓度AZ304(0.1,1,10,100μM)作用72小时后通过MT....

图3.4AZ304对BRAFWT&MT肠癌细胞增殖抑制作用情况

DiFi和Caco-2（BRAFWT）细胞48小时（图3.4A）和72小时（图3.4B）。结果表明AZ304可以浓度和时间依赖性方式抑制BRAF野生/突变结直肠癌细胞的增殖。各细胞系GI50如表3.2所示。为了直观反映AZ304对细胞DN....

图3.5EdU实验检测AZ304对BRAFMT&WT肠癌细胞系增殖抑制作用DMSO或不同浓度（0.1,1,10,100μM）AZ304分别作用4种细胞系24小时后，采用EdU和Hoechst续灌孵育染色并在显微镜下观察计数DNA复制情况（红色）

12 图3.5EdU实验检测AZ304对BRAFMT&WT肠癌细胞系增殖抑制作用DMSO或不同浓度（0.1,1,10,100μM）AZ304分别作用4种细胞系24小时后，采用EdU和Hoechst续灌孵育染色并在显微镜下观察计数DNA复制....

本文编号：4054572