MEKK2负调控IRF3介导的抗病毒先天免疫

发布时间：2025-06-23 22:23

　　先天免疫是宿主抵御病原体入侵的第一道防线,其中I型干扰素(IFN-I)介导的抗病毒反应在抵抗病毒感染,维持机体自身稳定的过程中发挥重要作用。蛋白质磷酸化是最重要的翻译后修饰方式之一,蛋白激酶通过磷酸化底物,调节底物活性,在先天免疫信号通路的传递过程中发挥重要的调控作用。病毒入侵机体后,宿主通过模式识别受体(PRRs)识别病毒在增殖过程中产生的病原相关分子模式(PAMP),招募并激活下游一系列激酶,形成信号级联,最终诱导IFN-I的产生并激活细胞的抗病毒反应。其中转录因子IRF3是IFN-I通路中的重要调节者,被上游激酶TBK-1/IKKε磷酸化后激活,其转录活性在IFN-I产生过程中至关重要,必须被严格调控以维持免疫稳态。IRF3的激活需要其C端结构域中多个Ser/Thr位点的磷酸化,这一点已被大家所熟知,但是关于磷酸化抑制IRF3活性的报道还比较贫乏。IRF3一旦被激活,其活性必须及时关闭。因为过度激活的IRF3信号通路将会导致某些疾病的发生,如炎症性皮肤病、脓毒性休克以及自身免疫病。因此调控IRF3活性的研究对于深入了解抗病毒先天免疫就显得尤为重要。利用双荧光素酶报告基因技术筛选激酶...

【文章页数】：71 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图4 MEKK2负调控IFN-β表达的模式图

磷酸化过程是可逆的,去磷酸化是由磷酸酶催化实现的。在本研究中,激酶介导了IRF3Ser173的磷酸化,抑制IRF3的激活,但是可能还存在特异的磷酸酶介导IRF3Ser173的去磷酸化。提示可能只有在Ser173去磷酸后IRF3才能激活,即Ser173的去磷酸化对于IRF3的激....

图1 IFN-β表达信号通路

病毒感染后,细胞通过模式识别受体(patternrecognitionreceptors,PRRs)识别入侵病毒的病原相关分子模式(pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP),激活细胞内的一系列信号通路并产生IFN-I和促炎症细胞因....

图2 Ⅰ型干扰素介导信号通路图

分泌到细胞外的IFN-α/β又能诱导下游的ISGs(IFN-stimulatedgenes)的表达,IFN-α/β激活的信号通路如图所示(图2)。IFN-α/β与细胞表面异源二聚体受体(IFNAR1和IFNAR2)结合后[23],诱导其寡聚化,进而激活受体相关的酪氨酸激酶JAK....

图3 IRF3功能结构域示意图

本研究首次发现Ser173为IRF3的负调控磷酸化位点,提示IRF3一方面通过C端结构域中多个Ser/Ter位点的磷酸化得到激活,另一方面又可以通过磷酸化Ser173得到抑制。这一发现为IRF3活性的调控机制提供了新的认识,进一步加深了对IRF3介导的抗病毒先天免疫的了解。对于治....

本文编号：4052084