分子动力学模拟和结合自由能计算在VEGFR2蛋白和RNA结合蛋白体系中的应用

发布时间：2025-06-20 03:20

　　近年来,随着乐伐替尼(Lenvatinib),索拉菲尼(Sorafenib)和舒尼替尼(Sunitinib)等抗肿瘤血管生成的药物上市,表明肿瘤血管生成抑制剂已经成为新型抗肿瘤药物发展的一个重要方向。在体内,血管内皮生长因子受体(Vascular Endothelial Growth Factor receptor)是负责调节血管生成的蛋白,其中VEGFR2蛋白在多种肿瘤细胞中表达异常,成为抗肿瘤治疗的一个重要靶标。上述药物Lenvatinib,Sorafenib和Sunitinib在体内的一个重要靶点就是VEGFR2。VEGFR2具有活性构象(DFG-in conformation)和非活性构象(DFG-outconformation)这两种不同的功能构象,而且这2种不同的功能构象都可以用来设计药物,如Lenvatinib结合DFG-in构象,Sorafenib/Sunitinib结合DFG-out构象。为了更深入理解这些药物分子(Lenvatinib,Sorafenib和Sunitinib)与靶标蛋白VEGFR2的结合模式和机制,本论文第二章综合使用分子对接,分子动力学模拟,主成分分...

【文章页数】：63 页

【学位级别】：硕士

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摘要
Abstract
第一章 绪论
    1.1 肿瘤概述
        1.1.1 血管新生与肿瘤的形成
        1.1.2 肿瘤血管生成的意义
        1.1.3 肿瘤血管生成的机制
        1.1.4 抗血管生成治疗药物
    1.2 蛋白和核酸
        1.2.1 DNA/RNA结合蛋白的功能与分类
    1.3 分子动力学模拟基本介绍
        1.3.1 分子动力学概述
        1.3.2 分子力学应用领域-分子动力学
        1.3.3 分子力场
        1.3.4 分子动力学的算法
        1.3.5 分子动力学模拟系综
    1.4 结合自由能计算重要性
    1.5 论文的总体安排
第二章 分子动力学模拟和结合自由能计算在VEGFR2蛋白体系中的应用
    2.1 研究背景及意义
    2.2 方法和材料
        2.2.1 体系建模
        2.2.2 分子对接
        2.2.3 MD模拟
        2.2.4 主成分分析
        2.2.5 结合自由能计算及残基自由能分解
        2.2.6 伞取样动力学模拟
    2.3 结果与讨论
        2.3.1 伞取样和实验测定的结合动力学比较
        2.3.2 不同抑制剂对蛋白稳定性的影响
        2.3.3 不同抑制剂对蛋白稳定性的影响
        2.3.4 抑制剂引起的VEGFR2内部动力学的变化
        2.3.5 结合自由能分析
        2.3.6 结构亲和性关系分析
    2.4 本章小结
第三章 分子动力学模拟和结合自由能计算在RNA结合蛋白体系中的应用
    3.1 研究背景
    3.2 材料与方法
        3.2.1 结构准备
        3.2.2 MD模拟
        3.2.3 结合自由能计算
    3.3 结果与讨论
        3.3.1 水分子作用
        3.3.2 模拟时长
        3.3.3 力场的影响
        3.3.4 不同计算结合自由能方法的影响(MM-GBSA/SIE)
        3.3.5 MM-GBSA方法中溶剂模型对结合自由能计算的影响
    3.4 本章小结
第四章 总结与展望
参考文献
附录 攻读硕士学位期间主要学术成果
致谢



本文编号：4051349