肥胖基因FTO及其抑制剂在焦虑和抑郁中的作用及机制研究

发布时间：2025-07-18 22:34

　　【背景】随着生活方式的改变,肥胖症和抑郁症的发生率均呈逐年递增的趋势,二者皆已演变为严重影响人类生活质量并危害人类健康的疾病。流行病学调查显示,这二者的发生存在着双向联系,即随着肥胖程度的增加,患者发生抑郁症的风险也明显升高,反之,随着抑郁程度的增加,患者发生肥胖症的风险也相应升高。在部分个体中,二者常呈并发的趋势,提示它们可能存在着共同的致病因素。但是目前这种现象发生的机制未明,寻找肥胖和抑郁共同的致病因素并探索其发生的机制对寻找潜在的治疗靶点显得尤为重要。人类全基因组关联分析（Genome-wide association study,GWAS）发现,肥胖和肥胖相关基因（fat mass and obesity associated,FTO）是一个与身体质量指数（Body Mass Index,BMI）表现出强相关性的基因,与肥胖的发生风险相关。研究发现FTO基因第一个内含子中多个单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms,SNP）与体质指数（Body Mass Index,BMI）存在显著关联,即FTO风险基因携带者发生肥胖的风险更高。已有大量研...

【文章页数】：123 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图1 作用于抑郁和肥胖的共同因素

尽管肥胖症和抑郁症在全球范围内的危害愈演愈烈,也有众多的研究关注到二者之间的联系,但其病因目前尚不完全清楚,可以肯定的是其中均可能涉及到了基因、环境等多个水平因素的作用。影响抑郁症和肥胖双向关系的原因可能包括生理因素、心理因素和行为因素。如下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothala....

图2 FTO蛋白晶体结构

FTO蛋白由N末端结构域、C末端结构域及其活性中心构成,其活性中心为一个高度保守的拓扑结构,呈果酱卷样,一侧由α-螺旋3和α-螺旋4支撑,而另外一侧则由被β-折叠5和β-折叠6相连接的环状结构所遮盖。FTO蛋白结构中高度保守的His231,Asp233,His307与亚铁离子Fe....

图3 m6A RNA修饰和介导的功能[30]

FTO在全身各脏器中广泛表达,在脑组织,尤其是下丘脑中表达量最高,同时在与代谢相关的肝脏、肌肉、白色脂肪、棕色脂肪组织及肠道中也广泛表达。FTO蛋白属于一类α-酮戊二酸(2-oxoglutarate,2OG)和亚铁离子(Fe2+)依赖的核酸去甲基化酶[85],对多种核酸碱基氮原子....

图4 FTO基因中与肥胖相关的SNPs位点

GWAS研究发现了FTO基因第一个内含子中多个SNPs与肥胖存在显著关联,见下图。FTO基因rs9939609中A位点为风险基因位点,存在该风险基因的纯合子人群与非风险基因纯合子人群相比,体重高出大约3kg,发生肥胖症的风险大1.7倍[87]。后陆续有研究报道了其它FTO基因中的....

本文编号：4057535