几种酪氨酸激酶抑制剂的代谢和临床药动学研究
发布时间：2025-06-04 02:09
蛋白激酶的过表达、失调或突变会导致一些疾病的发生,尤其是发育和代谢障碍及肿瘤。酪氨酸激酶抑制剂在临床应用中表现出良好的治疗效果,具有选择性高和毒副作用较低的优点,成功应用于各种类型肿瘤的治疗。本课题研究了几种酪氨酸激酶抑制剂的代谢和临床药动学,主要内容包括以下四部分:（1）利福平和伊曲康唑对阿帕替尼临床药动学的影响;（2）艾氟替尼的药动学、代谢和CYP3A4酶诱导作用研究;（3）吡咯替尼与人血清白蛋白的共价结合研究;（4）共价酪氨酸激酶抑制剂与人血浆蛋白的共价结合研究。1.利福平和伊曲康唑对阿帕替尼临床药动学的影响阿帕替尼（YN-968D1）是血管内皮细胞生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂,具有抗血管生成作用。阿帕替尼于2014年在中国被批准上市,用于治疗既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。此前研究表明,阿帕替尼在人体内发生广泛代谢,主要代谢物有E-3-羟基阿帕替尼（M1-1）、Z-3-羟基阿帕替尼（M1-2）、阿帕替尼-25-N-氧化物（M1-6）和E-3-羟基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸结合物（M9-2）,体外实验表明阿帕替尼主要经...
【文章页数】：142 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
abstract
缩略词表
第1章 引言
1.1 共价酪氨酸激酶抑制剂临床药动学研究进展
1.1.1 共价酪氨酸激酶抑制剂的作用机制
1.1.2 共价酪氨酸激酶抑制剂的药物代谢和药动学
1.1.3 共价酪氨酸激酶抑制剂的药物-药物相互作用
1.2 甲磺酸阿帕替尼的研究背景
1.3 甲磺酸艾氟替尼的研究背景
1.4 马来酸吡咯替尼的研究背景
1.5 共价酪氨酸激酶抑制剂与人血浆蛋白的共价结合研究
1.6 研究背景及计划
第2章 利福平和伊曲康唑对阿帕替尼临床药动学的影响研究
2.1 实验目的
2.2 材料与方法
2.2.1 伦理学研究
2.2.2 研究设计
2.2.3 分析方法
2.2.4 药动学参数计算
2.2.5 安全评估
2.2.6 统计分析
2.2.7 阿帕替尼和代谢物CYP3A底物和转运体底物筛选
2.2.8 诱导后的人肝细胞对阿帕替尼的代谢及利福平对UGT2B7 酶诱导作用
2.3 结果
2.3.1 人口统计数据
2.3.2 利福平对阿帕替尼药代动力学的影响
2.3.3 伊曲康唑对阿帕替尼药代动力学的影响
2.3.4 安全性总结
2.3.5 代谢物CYP3A和转运体底物筛选结果
2.3.6 诱导后的人肝细胞对阿帕替尼的代谢及利福平对UGT2B7 酶诱导作用
2.4 讨论
2.5 结论
第3章 艾氟替尼的药动学、代谢和CYP3A4 酶诱导作用研究
3.1 实验目的
3.2 材料与方法
3.2.1 材料与试剂
3.2.2 仪器和条件
3.2.3 标准曲线,质控和内标的制备
3.2.4 样品预处理
3.2.5 溶液稳定性
3.2.6 方法验证
3.2.7 艾氟替尼在人肝微粒体和人重组CYP酶中的氧化代谢
3.2.8 人肝微粒体和CYP酶选择性抑制剂体系孵化
3.2.9 艾氟替尼对主要CYP酶的抑制作用
3.2.10 艾氟替尼和AST5902对CYP3A4 酶的诱导作用
3.3 结果
3.3.1 LC-MS/MS方法开发
3.3.2 LC-MS方法验证
3.3.3 方法应用
3.3.4 UPLC/Q-TOF MS测定艾氟替尼和AST5902、AST28365
3.3.5 艾氟替尼在人肝微粒体和人重组CYP酶中的代谢
3.3.6 CYP酶选择性抑制剂对艾氟替尼在人肝微粒体代谢的影响
3.3.7 艾氟替尼对主要CYP酶的抑制作用研究
3.3.8 艾氟替尼和AST5902对CYP3A4 酶的诱导作用
3.4 讨论
3.5 结论
第4章 吡咯替尼与人血清白蛋白的共价结合研究
4.1 实验目的
4.2 材料与方法
4.2.1 化合物和试剂
4.2.2 血浆稳定性
4.2.3 吡咯替尼与血浆蛋白和人血清白蛋白的结合速度
4.2.4 鉴定吡咯替尼-人血清白蛋白加合物
4.2.5 链霉蛋白酶水解
4.2.6 盐酸水解
4.2.7 吡咯替尼与人血浆蛋白共价结合的可逆性分析
4.2.8 LC-MS分析
4.2.9 吡咯替尼与人血清白蛋白结合模式
4.3 结果
4.3.1 血浆稳定性
4.3.2 吡咯替尼与血浆蛋白和人血清白蛋白的结合速度
4.3.3 鉴定吡咯替尼-人血清白蛋白加合物
4.3.4 链霉蛋白酶水解
4.3.5 盐酸水解
4.3.6 吡咯替尼与人血浆蛋白共价结合的可逆性分析
4.3.7 吡咯替尼与人血清白蛋白结合模式
4.4 讨论
4.5 结论
第5章 共价酪氨酸激酶抑制剂与人血浆蛋白的共价结合研究
5.1 实验目的
5.2 实验与材料
5.2.1 药物与试剂
5.2.2 不同种属的血浆稳定性
5.2.3 鉴定药物-血浆蛋白加合物
5.2.4 链霉蛋白酶水解
5.2.5 盐酸水解
5.2.6 共价TKIs与氨基酸孵育实验
5.2.7 共价TKIs与人血清白蛋白结合模式
5.2.8 共价TKIs与人血浆和人血清白蛋白的内在反应性
5.2.9 量化计算与线性建模
5.2.10 共价TKIs与人血浆蛋白、HSA共价结合的可逆性及影响因素
5.2.11 LC-MS分析
5.3 结果
5.3.1 不同种属的血浆稳定性
5.3.2 鉴定药物-血浆蛋白加合物
5.3.3 链霉蛋白酶水解
5.3.4 盐酸水解
5.3.5 共价TKIs与氨基酸孵育实验
5.3.6 共价TKIs与人血清白蛋白结合模式
5.3.7 共价TKIs在 HSA溶液和人血浆中的内在反应性
5.3.8 量化计算与线性建模
5.3.9 共价TKIs与人血浆蛋白、HSA共价结合的可逆性及影响因素
5.4 讨论
5.5 结论
第6章 全文结论
参考文献
附录
致谢
作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果
本文编号：4049158
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【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
abstract
缩略词表
第1章 引言
1.1 共价酪氨酸激酶抑制剂临床药动学研究进展
1.1.1 共价酪氨酸激酶抑制剂的作用机制
1.1.2 共价酪氨酸激酶抑制剂的药物代谢和药动学
1.1.3 共价酪氨酸激酶抑制剂的药物-药物相互作用
1.2 甲磺酸阿帕替尼的研究背景
1.3 甲磺酸艾氟替尼的研究背景
1.4 马来酸吡咯替尼的研究背景
1.5 共价酪氨酸激酶抑制剂与人血浆蛋白的共价结合研究
1.6 研究背景及计划
第2章 利福平和伊曲康唑对阿帕替尼临床药动学的影响研究
2.1 实验目的
2.2 材料与方法
2.2.1 伦理学研究
2.2.2 研究设计
2.2.3 分析方法
2.2.4 药动学参数计算
2.2.5 安全评估
2.2.6 统计分析
2.2.7 阿帕替尼和代谢物CYP3A底物和转运体底物筛选
2.2.8 诱导后的人肝细胞对阿帕替尼的代谢及利福平对UGT2B7 酶诱导作用
2.3 结果
2.3.1 人口统计数据
2.3.2 利福平对阿帕替尼药代动力学的影响
2.3.3 伊曲康唑对阿帕替尼药代动力学的影响
2.3.4 安全性总结
2.3.5 代谢物CYP3A和转运体底物筛选结果
2.3.6 诱导后的人肝细胞对阿帕替尼的代谢及利福平对UGT2B7 酶诱导作用
2.4 讨论
2.5 结论
第3章 艾氟替尼的药动学、代谢和CYP3A4 酶诱导作用研究
3.1 实验目的
3.2 材料与方法
3.2.1 材料与试剂
3.2.2 仪器和条件
3.2.3 标准曲线,质控和内标的制备
3.2.4 样品预处理
3.2.5 溶液稳定性
3.2.6 方法验证
3.2.7 艾氟替尼在人肝微粒体和人重组CYP酶中的氧化代谢
3.2.8 人肝微粒体和CYP酶选择性抑制剂体系孵化
3.2.9 艾氟替尼对主要CYP酶的抑制作用
3.2.10 艾氟替尼和AST5902对CYP3A4 酶的诱导作用
3.3 结果
3.3.1 LC-MS/MS方法开发
3.3.2 LC-MS方法验证
3.3.3 方法应用
3.3.4 UPLC/Q-TOF MS测定艾氟替尼和AST5902、AST28365
3.3.5 艾氟替尼在人肝微粒体和人重组CYP酶中的代谢
3.3.6 CYP酶选择性抑制剂对艾氟替尼在人肝微粒体代谢的影响
3.3.7 艾氟替尼对主要CYP酶的抑制作用研究
3.3.8 艾氟替尼和AST5902对CYP3A4 酶的诱导作用
3.4 讨论
3.5 结论
第4章 吡咯替尼与人血清白蛋白的共价结合研究
4.1 实验目的
4.2 材料与方法
4.2.1 化合物和试剂
4.2.2 血浆稳定性
4.2.3 吡咯替尼与血浆蛋白和人血清白蛋白的结合速度
4.2.4 鉴定吡咯替尼-人血清白蛋白加合物
4.2.5 链霉蛋白酶水解
4.2.6 盐酸水解
4.2.7 吡咯替尼与人血浆蛋白共价结合的可逆性分析
4.2.8 LC-MS分析
4.2.9 吡咯替尼与人血清白蛋白结合模式
4.3 结果
4.3.1 血浆稳定性
4.3.2 吡咯替尼与血浆蛋白和人血清白蛋白的结合速度
4.3.3 鉴定吡咯替尼-人血清白蛋白加合物
4.3.4 链霉蛋白酶水解
4.3.5 盐酸水解
4.3.6 吡咯替尼与人血浆蛋白共价结合的可逆性分析
4.3.7 吡咯替尼与人血清白蛋白结合模式
4.4 讨论
4.5 结论
第5章 共价酪氨酸激酶抑制剂与人血浆蛋白的共价结合研究
5.1 实验目的
5.2 实验与材料
5.2.1 药物与试剂
5.2.2 不同种属的血浆稳定性
5.2.3 鉴定药物-血浆蛋白加合物
5.2.4 链霉蛋白酶水解
5.2.5 盐酸水解
5.2.6 共价TKIs与氨基酸孵育实验
5.2.7 共价TKIs与人血清白蛋白结合模式
5.2.8 共价TKIs与人血浆和人血清白蛋白的内在反应性
5.2.9 量化计算与线性建模
5.2.10 共价TKIs与人血浆蛋白、HSA共价结合的可逆性及影响因素
5.2.11 LC-MS分析
5.3 结果
5.3.1 不同种属的血浆稳定性
5.3.2 鉴定药物-血浆蛋白加合物
5.3.3 链霉蛋白酶水解
5.3.4 盐酸水解
5.3.5 共价TKIs与氨基酸孵育实验
5.3.6 共价TKIs与人血清白蛋白结合模式
5.3.7 共价TKIs在 HSA溶液和人血浆中的内在反应性
5.3.8 量化计算与线性建模
5.3.9 共价TKIs与人血浆蛋白、HSA共价结合的可逆性及影响因素
5.4 讨论
5.5 结论
第6章 全文结论
参考文献
附录
致谢
作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果
本文编号：4049158
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