载脂蛋白E的靶向药物杨梅黄酮在阿尔茨海默症中的功能研究

发布时间：2025-05-06 23:48

　　阿尔茨海默症(Alzheimer's Disease,AD),又称老年痴呆症,是一种与年龄密切相关并且严重影响人类健康的神经退行性疾病,其主要病理特征为神经元内的Tau蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结(NFTs)和神经元外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的淀粉样斑。Aβ在脑内的形成和沉积以及Tau蛋白过度磷酸化在AD整个病程中发挥至关重要的作用。因此,目前治疗AD的药物主要以这二者作为研究靶点,如Aβ特异性抗体Bapineuzumab、Tau蛋白聚集抑制剂LMTX(?),但大多数药物均在临床阶段中宣告失败,因此寻找AD的其他药物作用靶点显得尤为重要。载脂蛋白E(apolipoprotein E)的亚型之一——APOEε4是AD的头号风险因子,两个ε4等位基因的携带者患病几率提高了近12倍。因此,以apoE作为AD治疗靶点的药物研究正逐年深入,已有文献报道,调控apoE表达的维甲酸X受体(Retinoid X receptor,RXR)激动剂蓓萨罗丁(Bexarotene)可以促进apoE表达并增强其脂化程度,促进可溶性Aβ清除且呈apoE依赖性,最终有效改善了 AD小鼠的症状。此前我们课题组...

【文章页数】：88 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１－２：ＡＰＰ的淀粉样和非淀粉样切割途径??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２：?Ｔｈｅ?ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ?ｏｆ?ＡＰＰ??－－－

淀粉样切割途径加工而成，ＡＰＰ可以经过两种剪切途径而产生不同的产物，即??不产生Ａｐ的非淀粉样途径（Ｎｏｎ－ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ）和产生ＡＰ的淀粉样途径??（ＡｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃＸ图１－２）。在产生Ａ｜３的淀粉样剪切途径中，ＡＰＰ分别由ｐ?－分泌??酶（Ｐ－ｓｅｃｒｅ....

图１－４：人ＡｐｏＥ蛋白结构示意图??Ｆｉｇｕｒｅ?１－４：?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｈｕｍａｎ?ａｐｏＥ??－－

?第一章前言???区域％?２６］。在ａｐ〇Ｅ４氨基酸结构上，１１２位的Ａｒｇ可以促使位于Ｃ－末端２２５的??Ｇｌｕ?（谷氨酸）与位于Ｎ－末端６１位的Ａｒｇ之间发生相互作用［２７］，可能导致了其??相比较于ａｐｏＥ２和ａｐｏＥ３的结构不稳定性［３＇?２２］。??

图１－５：?Ａｐｏ￡４在ＡＤ发病机理中的作用??Ｆｉｇｕｒｅ?１－５：?Ｔｈｅ?ｒｏｌｅｓ?ｏｆ?ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ?Ｅ４?ｉｎ?Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ?ｄｉｓｅａｓｅ?ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ??

ＡｐｏＥ亚型中，ａｐｏＥ４是ＡＤ致病最重要的风险因子，因此ａｐｏＥ４?—直是??研究的热点。Ａｐ〇Ｅ４的致病机理可能是由于细胞功能缺失，也可能是获得祌经毒??性或是二者共存，但具体机制尚未明确（图１－５）。??８??

图１－７：主要Ａ（Ｊ清除途径以及ａｐｏＥ亚型在其中的作用??Ｆｉｇｕｒｅ?１－７：?Ｍａｊｏｒ?Ａｐ?ｃｌｅａｒａｎｃｅ?ｐａｔｈｗａｙｓ?ａｎｄ?ｅｆｆｅｃｔｓ?ｏｆ?ａｐｏＥ?ｉｓｏｆｏｒｍｓ??

??图１－６：?ＡｐｏＥ亚型在Ａｐ聚集中的作用??Ｆｉｇｕｒｅ?１－６：?Ｔｈｅ?ｒｏｌｅ?ｏｆ?ａｐｏＥ?ｉｎ?Ａｐ?ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ??在ＡＰ聚集过程中，可溶性的Ａｐ蛋白会折叠成ｐ－折叠结构并聚集形成纤维化蛋白，该蛋白??作为种子将聚集更多的Ｐ－折叠结构最后形成不可溶性....

本文编号：4043274